Fritz Wepper war 1959 mit dem Antikriegsfilm "Die Brücke" von Bernhard Wicki in der Rolle des Albert Mutz bekannt geworden. In dem Film wirkten unter anderem Günter Pfitzmann, Volker Lechtenbrink und Vicco von Bülow mit. Seinen Durchbruch im deutschen Fernsehen erlebte er als Assistent Harry Klein, zunächst im "Kommissar" an der Seite von Erik Ode und danach unter "Derrick" Horst Tappert.
Aber auch in Filmen wie "Cabaret" 1972 und "Mord im Orientexpress" von 2001 wirkte er mit. Mit seinem Bruder Elmar stand er zwischen 1994 und 2002 für 17 Folgen der Krimireihe "Zwei Brüder" vor der Kamera. Von 2002 bis 2021 mimte er in der Serie "Um Himmels Willen" den spitzfindigen Oberbürgermeister Wolfgang Wöller.
Kulturstaatsministerin Claudia Roth unterstrich, Wepper habe in seiner jahrzehntelangen Karriere immer wieder unter Beweis gestellt, dass kommerzieller und künstlerischer Erfolg sich nicht ausschlössen. Als Krimi-Assistent Harry Klein habe er nicht nur in Deutschland Fernsehgeschichte geschrieben. Mit seinem Charisma und seinem Talent sei Fritz Wepper zu einem der beliebtesten deutschen Schauspieler geworden.
Bayerns Ministerpräsident Markus Söder (CSU) würdigte Fritz Wepper als "bayerischen Schauspieler im allerbesten Sinne". Die Nachricht von dessen Tod habe ihn tief betroffen gemacht. Trotz seiner Erfolge sei Fritz Wepper seiner Heimat München und Bayern treu geblieben, betonte Söder: "Nun ist er mit seinem Bruder Elmar wieder im Himmel vereint." Der jüngere Bruder Elmar Wepper war am 31. Oktober 2023 mit 79 Jahren an Herzversagen gestorben.